1925年，與其兄張澤居於上海， 曾收藏了一幅明人張大風的《諸葛武侯像》，兩人以「大風堂」為畫室之名。張大千是全能型畫家，其創作達“包眾體之長，兼南北二宗之富麗”，集文人畫、作家畫、宮廷畫和民間藝術為一體。張大千的畫風，先後曾經數度改變，晚年時歷經探索，在57歲時自創潑彩畫法，是在繼承唐代王洽的潑墨畫法的基礎上，揉入西歐繪畫的色光關係，而發展出來的一種山水畫筆墨技法。張大千的藝術生涯和繪畫風格，經歷“師古”、“師自然”、“師心”的三階段：40歲前"以古人為師"，40歲至60歲之間以自然為師，60歲後以心為師。

在他的一生中，張大千周遊世界，寬闊了他的視野和不斷變化的風格。1940年，赴敦煌臨摹歷代壁畫（2年7個月），共摹276幅，並為莫高窟重新編號。1951年，赴香港。翌年遷居南美洲阿根廷。1953年，再移居巴西，在聖保羅購地150畝，建中國式莊園「八德園」。1956年，赴法國與西班牙抽象派大師畢加索會見。開始將西方抽象主義的理念應用到中國傳統水墨畫上，並發展出了潑墨山水的風格。1969年，移居美國舊金山「環篳庵」。居美期間是張大千創作的鼎盛期並做石版畫。1977年，回到台灣定居在臺北市外雙溪「摩耶精舍」。1983年，完成其一生最後一幅畫作《廬山圖》。4月2日，因心臟病復發去世於臺北，骨灰安葬於摩耶精舍後院梅丘立石下。同年10月，家屬將其臺北故居，捐給國立故宮博物院成立「張大千先生紀念館」。在20世紀的中國畫家中，張大千無疑是其中的佼佼者，其畫意境清麗雅逸。徐悲鴻說過: "張大千，五百年來第一人。"